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忧郁症药物为甚幺有效李政洋身心诊所

2020-05-22 来源:C迈生活
忧郁症药物为甚幺有效? paroxetine改变表徵基因
文/洪洪药师
环境因子可能会藉由表徵基因学(Epigenetics) 对精神疾病、忧郁症造成影响。环境因子可能会造成基因表现的改变,像是DNA的甲基化及去甲基化。
2015年11月底发表在Science Signaling的这篇研究,利用一系列的动物及人体细胞体外试验,检验了FK506-binding protein 51 (FKBP51)及DNA methyltransferase 1 (DNMT1)之间的关係,在老鼠细胞中发现DNMT inhibitors会引发类抗忧郁剂效果。

在之前其他研究中,心理创伤及压力与忧郁症有相关性。糖化皮质类固醇受体(glucocorticoid receptor)与压力反应有关。而FKBP51-一种被认为根据压力反应来调节糖化皮质类固醇受体的分子伴侣蛋白(protein chaperone),也在抗忧郁剂Paroxetine作用时扮演必要的角色,这次的研究便根据这个研究结果设计出来,进一步证实Paroxetine可以下降转录抑制因子DNMT1的活性。(DNMT1可藉由甲基化某些基因启动子来调控基因表现)

在动物及人体细胞试验中发现,FKBP51与DNMT1会产生反应,下降酵素活性并抑制DNA甲基化,这个观察牵涉到两个系统-基因表徵活性及压力路径,而这两者都被认为与忧郁症有关。

在使用抗忧郁剂 paroxetine治疗的老鼠细胞中,FKBP51藉由调节DNMT1 活性,降低brain-derived neurotropic factor (BDNF)启动子的甲基化、增加BDNF基因表现来达到药效。给予Paroxetine后不论长时间或是短时间内(21天或是45分钟!),都能在海马迴及前额叶皮质区降低DNMT1磷酸化,但其他药物的作用机转则不同;如:Amitriptyline会降低前额叶皮质区DNMT1磷酸化,Haloperidol则是会轻微地增加,但两者皆不对海马迴造成影响。
细胞以及临床治疗反应都支持paroxetine藉由FKBP51作用在DNMT1和BDNF。在40位患有忧郁症的受试者,其中使用了 Paroxetine的受试者週边血管细胞发现,FKBP51会抑制 DNMT1 磷酸化(与忧郁症状减少呈现相关性);而BDNF则表现出较高活性的反应(与FKBP51增加有显着正相关性)。

结论:这个研究发现了抗忧郁剂一个新的可能机转,但我们不能把这个结果应在所有的抗忧郁剂上,因为 FKBP51在使用Paroxetine跟Amitriptyline时会有不同的表现。其他的抗忧郁剂则需要根据这个假设,再做进一步的实验。

此外,由于本研究是在观察週边血管细胞中的DNMT1及BDNF而得到证实,也许将来可以考虑利用一样的方法来评估使用抗忧郁剂后的效果。在更进一步的检查方法发展出来前,建议在忧郁症治疗初期可以比较密集的追蹤,看看是否有早期的好转反应,或许可以做为治疗是否有效的一个参考指标。

参考文献:Chaperoning epigenetics: FKBP51 decreases the activity of DNMT1, and mediates epigenetic effects of the antidepressant paroxetine,Sci Signal 2015 Nov 24.dnmt1paroxetinefkbp51忧郁症反应表现细胞研究基因忧郁

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